Comprimido
Estradiol e indicado como terapia hormonal (TH) para o tratamento dos sintomas da deficiencia estrogenica, incluindo ondas de calor, suor noturno e secura vaginal, assim como prevencao da perda do conteudo mineral osseo em mulheres na pos-menopausa com alto risco de apresentar fraturas.
Estradiol e particularmente indicado para mulheres que removeram o utero (histerectomizadas), que nao necessitam de terapia combinada com progestagenio. Para mulheres com utero intacto, deve ser considerada terapia combinada com progestagenio durante pelo menos dez a doze dias em cada ciclo. A experiencia de tratamento em mulheres com mais de 65 anos de idade e limitada.
Gel
Terapia de reposicao hormonal para sintomas de deficiencia estrogenica em mulheres na pos-menopausa.
Prevencao da osteoporose em mulheres na pos-menopausa que apresentam risco elevado de fraturas e para as quais outros medicamentos utilizados na prevencao da osteoporose nao sao apropriados ou sao contraindicados.
A experiencia da terapia de reposicao hormonal em mulheres com mais de sixty five anos de idade esta pouco documentada.
Adesivo
Terapia de reposicao hormonal para a correcao da deficiencia de estrogenio e alivio dos sintomas associados, devido a uma menopausa normal ou cirurgicamente induzida, ou seja: disturbios vasomotores (fogachos), disturbios urogenitais como atrofia da uretra, disturbios do sono, irritabilidade. Tambem a osteoporose decorrente da deficiencia estrogenica pode ser evitada. Pacientes com o utero intacto devem receber uma suplementacao de progestagenios durante o tratamento.
Ao prescrever unicamente para a prevencao da osteoporose pos-menopausa, medicamentos nao estrogenicos devem ser inicialmente considerados. A terapia com Estradiol Hemi-Hidratado pode ser considerada para mulheres com risco significativo de osteoporose.
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Quais as contraindicacoes do Estradiol?
Comprimido
Cancer de mama (antecedente pessoal, diagnostico ou suspeita). Neoplasia estrogeno dependente diagnosticada ou suspeita (por exemplo, most cancers do endometrio). Sangramento genital anormal de causa indeterminada, hiperplasia endometrial nao tratada. Historia atual ou antecedente de disturbio tromboembolico venoso (trombose venosa profunda - TVP, embolia pulmonar - EP) ou arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral – AVC, infarto do miocardio – IM). Gravidez confirmada ou suspeita. Disfuncao ou doenca hepatica aguda ou historico, desde que os resultados dos testes da funcao hepatica nao tenham retornado ao normal. Hipersensibilidade conhecida ao estradiol ou a qualquer componente da system. Porfiria.
Categoria de risco na gravidez: X.
Este medicamento nao deve ser utilizado por mulheres gravidas ou que possam ficar gravidas durante o tratamento.
Gel
Este medicamento e contraindicado para uso por mulheres com:
Hipersensibilidade conhecida ao ingrediente ativo ou quaisquer dos excipientes do gel;
Suspeita ou caso diagnosticado de most cancers de mama; historia de most cancers de mama;
Suspeita ou caso diagnosticado de tumores malignos dependentes de estrogenio (ex., most cancers de endometrio);
Sangramento genital de causa desconhecida;
Hiperplasia endometrial nao tratada;
Doenca tromboembolica ativa ou recente (ex., angina pectoris, infarto do miocardio);
Historia de tromboembolia venosa idiopatica ou conhecida (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);
Doenca hepatica aguda ou historia de doenca hepatica, enquanto os testes de funcao hepatica nao retornarem ao normal;
Porfiria.
Este medicamento e contraindicado para uso por gravidas.
Estradiol nao deve ser usado durante a gravidez. Se a mulher engravidar durante o tratamento, o uso do medicamento deve ser interrompido imediatamente. Resultados da maioria dos estudos epidemiologicos nao indicaram que o uso inadvertido de estrogenios durante a gravidez apresenta efeitos teratogenicos ou embriotoxicos.
Este medicamento e contraindicado para uso durante a lactacao.
Estradiol nao deve ser usado durante a lactacao.
Adesivo
Absolutas
Hipersensibilidade conhecida ao estrogenio ou qualquer a excipiente do produto;
Diagnostico atual ou passado ou suspeita de most cancers de mama;
Diagnostico ou suspeita de tumores malignos estrogeno-dependentes (por exemplo, most cancers endometrial) ou tumores pre-malignos (por exemplo, hiperplasia endometrial atipica nao tratada);
Sangramento genital nao diagnosticado;
Gravidez ou lactacao;
Doenca aguda do figado ou um historico de doenca hepatica, enquanto os testes de funcao hepatica nao retornarem ao regular;
Condicoes trombofilicas conhecidas;
Historico ou diagnostico de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) ou historico da associacao destes disturbios ao uso previo de estrogenio;
Doenca arterial tromboembolica ativa ou em um passado recente (por exemplo, acidente vascular cerebral, infarto do miocardio);
Porfiria;
Endometriose.
Relativas
O medico deve dar atencao especial as pacientes com os seguintes problemas:
Doenca da vesicula biliar;
Historico de prurido recorrente durante a gravidez;
Hipertensao;
Pacientes diabeticas requerem uma monitorizacao por causa de relatos de uma diminuicao da tolerancia a glicose causada pela administracao de estrogenios.
Como usar o Estradiol?
Comprimido
Deve-se utilizar a menor dose efetiva para controle dos sintomas, podendo ser aumentada, a criterio medico, se apos tres meses de tratamento o controle dos sintomas ou a tolerabilidade ao tratamento apresentarem-se insatisfatorios.
Recomenda-se a dose inicial de Estradiol de one mg, por by way of oral, sem interrupcao, para reducao dos sintomas de deficiencia estrogenica. Obtem-se inibicao suficiente da perda do conteudo mineral osseo com administracao diaria de one comprimido de Estradiol. Nas pacientes histerectomizadas e nas pos-menopausicas, o tratamento pode ser iniciado a qualquer dia.
Quando a paciente menstrua, deve ser iniciado no quinto dia apos o inicio do sangramento. Deve-se considerar a combinacao com progestagenio em pacientes nao histerectomizadas, ou seja, naquelas com utero intacto.
No caso de esquecimento de uma dose para pacientes nao histerectomizadas, a probabilidade de sangramento de privacao e de escape e aumentada.
Esquecimento de dose (dose omitida)
No caso de esquecimento de uma dose, orientar a paciente a tomar assim que possivel. Se estiver proxima ao horario da dose seguinte, a dose esquecida deve ser desprezada e deve-se voltar ao esquema usual. Nao devem ser tomadas duas doses ao mesmo tempo.
A TH so deve ser iniciada para alivio dos sintomas da pos-menopausa que tem um efeito adverso sobre a qualidade de vida e deve ser continuada apenas pelo tempo em que o beneficio no alivio dos sintomas da menopausa superar os riscos associados com o uso de TH.
Este medicamento nao deve ser partido, aberto ou mastigado.
Gel
Estradiol pode ser aplicado continuamente ou ciclicamente. A dose inicial e, geralmente, de one,0 g de gel (equivalente a 1,0 mg de estradiol) uma vez por dia. A dose pode ser ajustada individualmente apos 2 a 3 ciclos de 0,5 g a 1,five g por dia, o correspondente a 0,five mg a 1,five mg de estradiol.
Nas pacientes com utero intacto, e recomendado combinar o tratamento de Estradiol com um progestagenio, por exemplo, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona ou diidrogesterona por no minimo de twelve a fourteen dias. O progestagenio nao e recomendado para mulheres que foram submetidas a histerectomia, a menos que tenha sido diagnosticada endometriose.
Deve-se lavar bem as maos antes e apos a aplicacao e evitar contato acidental do gel com os olhos. Estradiol deve ser aplicado na pele limpa e seca. O suor pode alterar a consistencia do gel.
Estradiol e administrado em dose unica diaria e aplicado sobre a pele do abdome ou da coxa (direita ou esquerda), alternando diariamente o neighborhood de aplicacao. A superficie de aplicacao devera ser uma place de 1 a 2 palmos. Estradiol nao deve ser aplicado na regiao das mamas, no rosto, na pele com irritacoes ou na location vaginal. Apos a aplicacao, deixar o gel secar por 2 a 3 minutos e aguardar ao menos one hora para molhar a place onde foi aplicado.
As mulheres que nao estavam anteriormente sob terapia de reposicao hormonal ou aquelas que estao trocando um tratamento continuo combinado por Estradiol, podem iniciar o tratamento com Estradiol em qualquer dia. As mulheres que estao trocando uma terapia de reposicao hormonal sequencial por Estradiol, podem iniciar tratamento com Estradiol depois de completar o ultimo ciclo do tratamento.
No tratamento dos sintomas da pos-menopausa, a dose minima eficaz deve ser utilizada no inicio da terapia e durante o tratamento, e a duracao do tratamento deve ser a menor possivel.
Se a paciente esquecer de aplicar uma dose, ela deve ignorar a dose esquecida e retomar o tratamento normalmente no dia seguinte. O esquecimento das doses pode causar sangramentos inesperados.
Adesivo
Abra a embalagem e retire uma parte da pelicula protetora ate a incisao em S, segurando o adesivo pela borda. Enquanto estiver aplicando o adesivo, mantenha o menor contato possivel dos dedos com a parte adesiva.
Aplique a parte adesiva imediatamente sobre uma space limpa e seca de pele integra e saudavel. Estradiol Hemi-Hidratado nao deve ser aplicado em neighborhood onde tenha sido aplicado creme, locao para o corpo ou talco.
Cada aplicacao deve ser feita em um local diferente (mesmo que proximo) do adesivo anterior. Aplique o Estradiol Hemi-Hidratado em uma parte do corpo onde nao ocorram muitas dobras da pele na hora dos movimentos, por exemplo: abdome, regiao lombar, quadril, nadega. Estradiol Hemi-Hidratado nunca deve ser aplicado nas mamas.
Estradiol Hemi-Hidratado pode permanecer no local durante o banho. Se um adesivo se desprender, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O Estradiol Hemi-Hidratado nao deve ser exposto diretamente a luz photo voltaic.
Se a paciente esquecer de trocar por um novo adesivo, o adesivo esquecido deve ser aplicado assim que lembrado. Entretanto, o dia normal para a troca dos adesivos deve ser mantido. O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramentos de escape.
O Estradiol Hemi-Hidratado deve ser aplicado 2 vezes por semana. Cada adesivo utilizado deve ser removido apos three - four dias e um novo adesivo aplicado. Ele pode ser utilizado de forma ciclica ou continua.
O Estradiol Hemi-Hidratado e mais frequentemente utilizado em um tratamento ciclico com ciclos de 3 semanas seguidos por um periodo de repouso terapeutico de seven dias. Durante este periodo pode ocorrer sangramento vaginal.
O tratamento continuo com o estradiol pode ser indicado em mulheres histerectomizadas ou no caso de manifestacoes graves da deficiencia de estrogenios durante o periodo de repouso terapeutico. Nesta forma de tratamento, o uso do adesivo deve ser ininterrupto.
Nao existem dados suficientes para orientar os ajustes da dose em pacientes com lesao hepatica ou renal grave.
Tratamento concomitante com progestagenios:
Durante o tratamento ciclico com estradiol o uso associado de progestagenios e recomendado durante os ultimos 12 a 14 dias, ou seja, comecando nos dias eight ou ten, do ciclo de 21 dias.
Durante o tratamento continuo com estradiol a associacao de progestagenios e recomendada durante os ultimos twelve a fourteen dias consecutivos de cada mes.
Sangramento vaginal pode ocorrer apos a parada dos progestagenios durante os two tipos de tratamentos recomendados anteriormente.
Estradiol Hemi-Hidratado twenty five mcg tem uma location de superficie de eight cm2 e contem 1,6 mg de estradiol hemi-hidratado, correspondente a um valor de liberacao nominal de twenty five mcg de estradiol a cada 24 horas.
Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg tem uma location de superficie de sixteen cm2 e contem three,2 mg de estradiol hemi-hidratado, correspondente a um valor de liberacao nominal de fifty mcg de estradiol a cada 24 horas.
Estradiol Hemi-Hidratado a hundred mcg tem uma region de superficie de 32 cm2 e contem six,four mg de estradiol hemi-hidratado, correspondente a um valor de liberacao nominal de a hundred mcg de estradiol a cada 24 horas.
Cada adesivo libera aproximadamente 6% do conteudo whole de estradiol (aproximadamente 100 mcg, 200 mcg ou four hundred mcg para cada uma das tres diferentes concentracoes de adesivo) durante um periodo de 4 dias de uso. Mais de ninety% do conteudo de estradiol do adesivo permanece neste ate o momento de sua remocao (apos 3 ou 4 dias). A quantidade em excesso de principio ativo e necessaria para facilitar o controle da liberacao nos 3 ou four dias em que o adesivo e utilizado. Nao se espera que a taxa de liberacao permaneca constante apos os three ou 4 dias, ou ate o conteudo full do adesivo ser completamente liberado. O tempo whole para liberacao do conteudo full do adesivo nao foi estudado.
No caso de Estradiol Hemi-Hidratado, mesmo os adesivos ja utilizados devem ser eliminados e mantidos fora do alcance das criancas e animais de estimacao. Os adesivos transdermicos nao devem ser descartados no vaso sanitario.
Uso em criancas
Estradiol Hemi-Hidratado nao esta indicado para criancas.
Este medicamento nao deve ser cortado.
Quais as reacoes adversas e os efeitos colaterais do Estradiol?
Comprimido
Experiencia clinica
Em estudos clinicos, menos de ten% dos pacientes apresentaram reacoes adversas medicamentosas. As reacoes adversas mais frequentemente relatadas sao sensibilidade mamaria/dor mamaria, dor abdominal, edema e dor de cabeca.
As reacoes adversas listadas abaixo podem ocorrer durante o tratamento:
Reacao muito comum ≥ 1/ten; Reacao comum ≥ 1/one hundred e < 1/ten; Reacao incomum ≥ one/one.000 e < 1/one hundred; Reacao rara ≥ one/10.000 e < one/one.000.
Disturbios psiquiatricos
Reacao comum: depressao.
Disturbios do sistema nervoso
Reacao comum: dor de cabeca.
Reacao rara: enxaqueca.
Disturbios oculares
Reacao incomum: visao anormal (nao especificada).
Disturbios vasculares
Reacao incomum: embolia venosa (nao especificada).
Reacao rara: trombose venosa.
Disturbios gastrintestinais
Reacoes comuns: dor abdominal ou nausea.
Reacoes incomuns: dispepsia, vomito, flatulencia ou inchaco.
Disturbios hepatobiliares
Reacao incomum: colelitiase.
Disturbios da pele e do tecido subcutaneo
Reacao comum: desordens teciduais.
Reacoes incomuns: reacoes cutaneas, rash ou urticaria.
Disturbios musculoesqueleticos e do tecido conjuntivo
Reacao comum: caibras nas pernas.
Disturbios do sistema reprodutivo e mamario
Reacoes comuns: sensibilidade mamaria, aumento das mamas ou dor mamaria.
Disturbios gerais e condicoes no local da administracao
Reacao comum: edema.
Laboratoriais
Reacao comum: ganho de peso.
Disturbios respiratorios, toracicos e do mediastino
Reacao rara: asma.
Foram relatados cancer de mama, disturbios tromboembolicos, e alteracoes na funcao hepatica.
Outras reacoes adversas observadas em estudos foram, vomito, febre e hemoglobina alterada.
No inicio do tratamento, podem ocorrer reacoes como edema, nausea e sensibilidade das mamas. Esses efeitos, normalmente, tendem a desaparecer com a continuidade do tratamento. Tambem foram relatadas mais raramente outras reacoes adversas, como asma, colelitiase, enxaqueca, alopecia e trombose venosa.
As seguintes reacoes adversas foram observadas durante a terapeutica hormonal estrogenica (THE):
Sistema urogenital
Reacoes comuns: sensibilidade, aumento ou dor nas mamas.
Reacao incomum: candidiase vaginal.
Reacoes muito raras: hiperplasia endometrial ou aumento no tamanho de fibroma uterino em mulheres nao histerectomizadas; risco de desenvolvimento de most cancers endometrial; sangramento vaginal irregular.
Sistema musculoesqueletico
Reacoes comuns: caimbras nas pernas.
Pele e anexos
Reacoes incomuns: urticaria, cloasma, prurido, rash cutaneo.
Muito raras: alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso.
Sistema metabolico
Reacao comum: edema.
Sistema gastrintestinal
Reacoes comuns: nauseas, dor abdominal.
Reacoes incomuns: dispepsia, vomitos, flatulencia.
Reacao muito rara: diarreia.
Sistema nervoso central
Reacoes comuns: cefaleia, depressao.
Reacao incomum: provavel demencia.
Reacao rara: epilepsia.
Reacoes muito raras: tontura, derrame cerebral, piora do quadro de enxaqueca.
Sistema cardiovascular
Reacao incomum: embolismo venoso.
Reacao rara: infarto do miocardio.
Reacao muito rara: aumento da pressao sanguinea.
Sistema hepatobiliar
Reacao incomum: colelitiase.
Visuais
Reacao incomum: visao anormal.
Sistema respiratorio
Reacao rara: piora no quadro de asma.
Outras reacoes adversas foram relatadas em associacao com outros tratamentos com estrogenio
Deficiencia cardiaca congestiva; irritacao na bexiga; purpura vascular; insonia.
Outras reacoes reportadas com a TH
Alteracoes de libido; aumento de peso; exacerbacao de diabetes mellitus; hipercalcemia severa em pacientes com cancer de mama e metastase ossea; intolerancia ao carboidrato; maior efeito sobre a coagulacao sanguinea; exacerbacao de lupus eritematoso sistemico; osteoartrite; cognicao debilitada; exacerbacao de endometriose pre-existente; leucorreia; leiomiomatose pulmonar.
Uma recente meta-analise publicada em agosto de 2019, com 108.647 mulheres com cancer de mama, mostrou que o risco aumentado de most cancers de mama em mulheres tratadas com TH sistemica persiste por mais de 10 anos apos a descontinuacao da TH. O estudo incluiu o acompanhamento de longo prazo de usuarias atuais de TH, mulheres que nao usaram TH e mulheres que descontinuaram a TH, principalmente no inicio dos anos 2000.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificacao de Eventos Adversos a Medicamentos VIGIMED, disponivel em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilancia Sanitaria Estadual ou Municipal.
Gel
As reacoes adversas sao, geralmente, leves e, raramente, levam a descontinuacao do tratamento.
Se ocorrerem reacoes adversas, na maioria dos casos ocorrerao durante os primeiros meses de tratamento e serao transitorias.
A reacao adversa mais comum relacionada ao tratamento com Estradiol e sensibilidade mamaria, que ocorre em 4,7% das pacientes.
Sistema Comuns (> 1/one hundred, < 1/10) Incomuns (> one/one.000, < one/a hundred) Raras (> one/ten.000, < one/1.000)
Metabolico e nutricional Edema, aumento de peso - -
Disturbios psiquiatricos - Alteracoes da libido e do humor -
Disturbios do sistema nervoso Cefaleia Enxaqueca -
Disturbios vasculares - - Hipertensao, tromboembolia venosa
Disturbios gastrintestinais Nausea, vomito, colicas estomacais - -
Disturbios hepatobiliares - - Alteracoes na funcao hepatica e ducto biliar
Disturbios da pele e tecido subcutaneo - - Exantema
Disturbios do sistema reprodutor e das mamas Sensibilidade/dor mamaria, sangramento inesperado ou recognizing - -
Disturbios gerais ou condicoes do local de administracao Irritacao da pele - -
Cancer de mama
Muitos estudos epidemiologicos e um estudo randomizado controlado com placebo, o WHI, indicaram que a terapia de reposicao hormonal prolongada aumenta o risco de cancer de mama em mulheres em tratamento ou recentemente tratadas.
O risco relativo (RR) de cancer de mama associado com a terapia de reposicao hormonal com estrogenio isolado foi estimado em niveis semelhantes no estudo MWS e na re analise de fifty one estudos epidemiologicos, nos quais mais de 80% das pacientes utilizaram terapia de reposicao hormonal com estrogenio isolado. No estudo MWS a estimativa foi de 1,30 (intervalo de confianca de 95%: one,21-1,40) e na reanalise, 1,35 (intervalo de confianca de ninety five%: one,21-one,49).
Diversos estudos epidemiologicos indicaram que o tratamento combinado de estrogenio progestagenio aumenta o risco de desenvolver cancer de mama quando comparado ao tratamento com estrogenio isolado.
No estudo MWS, o risco de cancer de mama associado com diferentes tipos de tratamento combinado de estrogenio-progestagenio foi maior (RR = 2,00; intervalo de confianca de ninety five%: 1,88 - 2,12) do que com o uso de estrogenio (RR = 1,thirty; intervalo de confianca de ninety five%: 1,21 – 1,forty) ou tibolona isolada (RR = one,45; intervalo de confianca de 95%: 1,25 – 1,68), quando comparado ao risco apresentado por mulheres que nunca utilizaram terapia de reposicao hormonal.
De acordo com o estudo WHI, o risco de most cancers de mama em todas as pacientes, apos five,six anos de tratamento combinado de estrogenioprogestagenio, e estimado em 1,24 (intervalo de confianca de 95%: one,01 – one,54), em comparacao ao placebo.
Riscos absolutos calculados a partir dos estudos MWS e WHI:
O estudo MWS estimou, a partir da incidencia media conhecida de casos de cancer de mama em paises desenvolvidos, que:
Para mulheres nao submetidas a terapia de reposicao hormonal, espera-se que aproximadamente 32 em cada 1.000 apresentem most cancers de mama diagnosticado entre fifty e sixty four anos de idade.
Em usuarias atuais ou recentes de terapia de reposicao hormonal com estrogenio isolado, o numero de casos adicionais para cada one.000 usuarias e estimado em:
Entre 0 e three (melhor estimativa = one,five) para 5 anos de uso.
Entre three e 7 (melhor estimativa = five) para ten anos de uso.
Para usuarias atuais ou recentes de terapia de reposicao hormonal combinada, o numero de casos de most cancers de mama adicionais para cada 1.000 usuarias e estimado em:
Entre 5 e seven (melhor estimativa = six) para five anos de uso.
Entre 18 e 20 (melhor estimativa = 19) para ten anos de uso.
O estudo WHI estimou que havera eight casos adicionais de cancer de mama invasivo por 10.000 mulheres-ano apos 5,six anos de tratamento combinado de estrogenio-progestagenio (EEC + AMP), em mulheres entre fifty e seventy nine anos de idade.
De acordo com o estudo, estima-se que no periodo de 5 anos:
No grupo tratado com placebo, 16 em one.000 mulheres terao diagnostico de most cancers de mama invasivo.
Em usuarias de terapia de reposicao hormonal combinada de estrogenio-progestagenio (EEC + AMP), o numero de casos adicionais de most cancers de mama e estimado entre 0 e 9 (melhor estimativa = four) em one.000 mulheres.
O numero de casos adicionais de cancer de mama em mulheres que utilizam terapia de reposicao hormonal independente da idade de inicio do uso (entre forty five a 65 anos de idade).
Cancer endometrial
Em mulheres com o utero intacto, o risco de hiperplasia e most cancers endometrial aumenta com a duracao do uso de estrogenio isolado. Estudos epidemiologicos demonstram que a melhor estimativa do risco de most cancers endometrial e de 5 em cada 1.000 mulheres que nao utilizam terapia de reposicao hormonal e foram diagnosticadas com most cancers endometrial entre 50 e sixty five anos de idade. Para as mulheres tratadas com estrogenio isolado, o risco de cancer e de two a twelve vezes maior, dependendo da duracao do tratamento e da dose de estrogenio, quando comparado a mulheres nao submetidas a terapia de reposicao hormonal.
A combinacao de um progestagenio com o tratamento de estrogenio diminui significativamente o risco aumentado de desenvolver most cancers endometrial.
Outros eventos adversos relatados em associacao com o tratamento de estrogenio-progestagenio
Tumores dependentes de estrogenio, benignos e malignos, incluindo cancer de endometrio.
Tromboembolia venosa, isto e, trombose venosa profunda na perna ou spot pelvica e embolia pulmonar, ocorrem mais frequentemente em usuarias de terapia de reposicao hormonal do que em nao-usuarias.
Infarto do miocardio e acidente vascular cerebral.
Colecistopatia.
Doencas da pele e do tecido subcutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, purpura vascular.
Provavel demencia.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificacao de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponivel em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilancia Sanitaria Estadual ou Municipal.
Adesivo
Dados de estudos clinicos
A seguranca de Estradiol Hemi-Hidratado foi avaliada em 102 individuos que participaram de um estudo multicentrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Reacoes adversas ao medicamento (RAMs) relatadas por ≥ 1% dos individuos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado e com incidencia maior que em individuos tratados com placebo estao apresentadas na Tabela two.
Tabela 2. Reacoes Adversas ao Medicamento relatadas por ≥ one% dos individuos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado e com incidencia maior que em individuos tratados com placebo em um estudo clinico, duplo-cego, controlado por placebo
Classe de Sistema/Orgao
Reacao Adversa
Estradiol Hemi-Hidratado
% (n=102)
Placebo
% (n=fifty two)
Infeccoes e Infestacoes
Candidiase genital
8,eight
0
Disturbios do Sistema Imune
Hipersensibilidade
2,nine
1,9
Disturbios dos Sistema Nervoso
Dor de cabeca
20,6
19,two
Tontura
1,0
0
Disturbios Cardiacos
Palpitacoes
1,0
0
Disturbios Gastrintestinais
Flatulencia
four,9
0
Diarreia
1,0
0
Disturbios do Tecido Cutaneo e Subcutaneo
Prurido
3,9
1,nine
Erupcao Cutanea
two,nine
0
Disturbios dos Tecidos Musculoesqueletico e Conectivo
Mialgia
five,9 0
Artralgia
two,0 0
Disturbios do Sistema Reprodutivo e nas Mamas
Dor nas mamas
12,seven
3,nine
Metrorragia
six,9
one,nine
Dismenorreia
2,nine
0
Disturbios Gerais e Condicoes no Nearby de Administracao
Dor
seven,8
3,nine
Edema periferico
5,9
1,nine
Edema generalizado
three,9
1,nine
Edema
2,9
0
Investigacoes
Aumento de peso
3,9
0
Reacoes adversas ao medicamento nao relatadas na Tabela two que foram relatadas por ≥ one% dos individuos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado (n = 2584) em 15 estudos clinicos, sao apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3. Reacoes Adversas ao Medicamento relatadas por ≥ one% dos individuos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado em 15 estudos clinicos de Estradiol Hemi-Hidratado
Classe de Sistema/Orgao
Reacao Adversa
Estradiol Hemi-Hidratado
% (n=2584)
Disturbios Gastrintestinais
Nausea
2,four
Dor abdominal
one,8
Disturbios Gerais e Condicoes no Nearby de Administracao
Erupcao cutanea no regional de aplicacao*
twenty,8#
Prurido no community de aplicacao*
19,8#
Eritema no neighborhood de aplicacao*
eight,5#
Reacao no community de aplicacao
3,3
Edema no area de aplicacao*
1,6#
*Sinais/sintomas (registrados como sim/nao) em 8 estudos clinicos de Estradiol Hemi-Hidratado.
# Porcentagens baseadas em n = 1739 em 8 estudos clinicos de Estradiol Hemi-Hidratado.
Reacoes adversas relatadas por <1% dos individuos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado (n = 2584) nos dados do estudo clinico anterior sao apresentados na Tabela four.
Tabela 4. Reacoes Adversas ao Medicamento relatadas por <1% dos individuos tratados com Estradiol Hemi-Hidratado em 15 estudos clinicos de Estradiol Hemi-Hidratado
Classe de Sistema/Orgao
Reacao Adversa
Neoplasias Benignas, Malignas e Nao Especificadas (incluindo cistos e polipos)
Cancer de mama
Disturbios do Sistema Nervoso
Epilepsia
Diturbios Vasculares
Trombose
Dados de pos-comercializacao
As primeiras reacoes adversas identificadas durante a experiencia de pos comercializacao com estradiol, a partir de relatos espontaneos estao relacionadas a seguir.
Reacao muito rara (<1/ten.000, incluindo casos isolados):
Neoplasias benignas, malignas e nao especificadas (incluindo cistos e polipos): most cancers endometrial;
Disturbios psiquiatricos: humor deprimido;
Disturbios do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, enxaqueca;
Disturbios cardiacos: infarto do miocardio;
Disturbios vasculares: trombose venosa profunda;
Disturbios respiratorio, toracico e do mediastino: embolia pulmonar;
Disturbios gastrintestinais: distensao abdominal;
Disturbios hepatobiliares: colelitiases;
Disturbios dos tecidos cutaneo e subcutaneo: angioedema;
Disturbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificacoes em Vigilancia Sanitaria - NOTIVISA, disponivel em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilancia Sanitaria Estadual ou Municipal.
Interacao medicamentosa: quais os efeitos de tomar Estradiol com outros remedios?
Comprimido
O uso concomitante de indutores enzimaticos, especificamente enzimas do citocromo P450, como barbituricos (ex. fenobarbital), anticonvulsivantes (ex. fenitoina, carbamazepina), anti-infecciosos (ex. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), entre outros indutores das enzimas hepaticas, aumenta o metabolismo e reduz a acao dos estrogenios. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o 17-betaestradiol e metabolizado parcialmente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), sendo assim, indutores do CYP3A4 podem diminuir as concentracoes plasmaticas do 17-betaestradiol. Essa diminuicao pode reduzir o efeito do estrogenio e levar a alteracoes no perfil de sangramento uterino.
Inibidores do CYP3A4, tais como cimetidina, eritromicina e cetoconazol, podem aumentar as concentracoes plasmaticas do 17-betaestradiol e resultar em efeitos adversos.
Os glicocorticoides podem aumentar a meia-vida dos estrogenios, aumentando seus efeitos e sua toxicidade.
O ritonavir e o nelfinavir, quando usados concomitantemente com hormonios esteroides, apresentam propriedades indutoras, apesar de serem substancias conhecidas como inibidoras fortes.
O metabolismo dos estrogenios pode ser alterado com o uso de preparacoes vegetais contendo hiperico (Hypericum perforatum ou erva-de-sao-joao). Pacientes em terapia hormonal tratadas concomitantemente com hiperico relataram ondas de calor e sangramento vaginal. O hiperico pode induzir as enzimas microssomais hepaticas, que, teoricamente, podem diminuir a eficacia da terapia hormonal.
A levotiroxina: os estrogenios tendem a aumentar a soroglobulina de ligacao a tireoide (TBG), portanto, pacientes sob tratamento com hormonios podem necessitar de aumento de dose.
Clinicamente, o aumento do metabolismo dos estrogenios pode levar a diminuicao do efeito e mudancas no perfil de sangramento uterino.
Gel
O tratamento concomitante com drogas que induzem enzimas metabolizadoras de drogas no figado, particularmente as enzimas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo de estrogenios. Tais drogas incluem anticonvulsivantes (por ex., fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e antinfecciosos (por ex., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). O ritonavir e nelfinavir, conhecidos como fortes inibidores, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormonios esteroides. Preparacoes a foundation de ervas contendo erva de Sao Joao (St John’s Wort ou Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogenios. O aumento do metabolismo do estrogenio pode reduzir sua eficacia clinica e causar alteracoes no perfil de sangramento.
Adesivo
Medicamentos que possam provocar a inducao de enzimas hepaticas podem alterar a acao dos estrogenios. Exemplos destas drogas sao: barbituricos, hidantoinas, carbamazepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosentana e certos inibidores nao nucleosideos da transcriptase reversa (como por exemplo, nevirapina e efavirenz).
O ritonavir e nelfinavir apesar de serem conhecidos como inibidores fortes de isoenzimas do citocromo P450, contraditoriamente quando usados concomitantemente com hormonios esteroides apresentam inducao destas propriedades.
O metabolismo do farmaco pode ser afetado por preparacoes a foundation de Erva de Sao Joao (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no figado (por exemplo, CYP 3A4), assim como a glicoproteina-P. A inducao das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentracoes plasmaticas do componente estrogenico do Estradiol Hemi-Hidratado, resultando possivelmente na reducao dos efeitos terapeuticos e sangramento nao programado. Com a administracao transdermica, o efeito de primeira passagem no figado e evitado e, assim, estrogenios aplicados por by means of transdermica podem ser menos afetados pelos indutores de enzimas do que hormonios orais.
Os contraceptivos orais que contem estrogenios diminuem significantemente a concentracao plasmatica da lamotrigina quando coadministrados, devido a inducao da glicuronidacao da lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsoes. Apesar da potencial interacao entre a terapia de reposicao hormonal contendo estrogenio e a lamotrigina nao ter sido estudada, e esperado que exista interacao semelhante, o que pode ocasionar na reducao do controle de convulsoes em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razao, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessario.
Quais cuidados devo ter ao usar o Estradiol?
Comprimido
A TH tem sido associada ao risco aumentado de alguns tipos de cancer e de doencas cardiovasculares. Os estrogenios com ou sem progestagenio devem ser prescritos conforme objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente nas doses eficazes mais baixas e duracao mais curta. Na ausencia de dados equivalentes, os riscos da TH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogenios ou associacoes de estrogenio com progestagenio. A TH nao deve ser iniciada nem mantida para prevencao ou tratamento de doenca cardiovascular ou demencia. Os riscos e os beneficios da TH devem sempre ser muito bem avaliados, principalmente quanto ao aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento.
Este medicamento nao e um anticoncepcional. Mulheres em idade fertil que nao pretendam engravidar devem usar metodos contraceptivos nao hormonais durante o tratamento com este medicamento.
Os comprimidos revestidos de Estradiol contem lactose monoidratada. Pacientes com problemas hereditarios raros de intolerancia a galactose, deficiencia de Lapp lactase ou mal absorcao de glicose-galactose, nao devem tomar este medicamento.
Condicoes que necessitam de supervisao
Na ocorrencia previa ou presenca de qualquer uma das seguintes condicoes ou agravamento durante gravidez ou tratamento hormonal anterior, a paciente deve ser estritamente supervisionada. Deve ser considerado que essas condicoes podem ter recorrencia ou agravamento durante a terapia com Estradiol: leiomioma (miomas uterinos) ou endometriose; historia ou fatores de risco para desordens tromboembolicas; fatores de risco para tumor estrogeno-dependente; hipertensao; insuficiencia cardiaca, disturbios hepaticos; diabetic issues mellitus com ou sem envolvimento vascular; colelitiase; enxaqueca ou cefaleia severa; lupus eritematoso sistemico; historia de hiperplasia endometrial; epilepsia; asma; otosclerose.
Neoplasias malignas
Cancer endometrial:
O uso de estrogenios isolados sem oposicao (progestagenio) em mulheres com utero intacto vem sendo associado a aumento do risco de cancer endometrial. O risco de most cancers endometrial reportado entre as usuarias de estrogenios e cerca de duas a doze vezes maiores em relacao as nao usuarias e parece estar correlacionado a duracao do tratamento e a dose de estrogenio. A maioria dos estudos nao mostra risco aumentado significante associado ao uso de estrogenios em menos de um ano.
O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 24 vezes em periodo de cinco a dez anos ou mais, persistindo no minimo 8-fifteen anos apos a interrupcao da terapia com estrogenio. Nao ha evidencias de que o uso de estrogenios sinteticos resulte em perfil de risco endometrial diferente do observado com estrogenios naturais em doses equivalentes de estrogenio. Em mulheres com utero intacto, demonstrou-se que o acrescimo de um progestagenio a terapia estrogenica reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do most cancers endometrial.
Cancer de mama:
Em alguns estudos, o uso de estrogenios e progestagenios em mulheres pos-menopausadas foi associado a risco aumentado de most cancers de mama. O estudo clinico randomizado mais importante que fornece informacao a respeito desse assunto e o Ladies’s Wellness Initiative (WHI). Os resultados de estudos observacionais sao geralmente consistentes com o estudo clinico WHI. Os estudos observacionais tambem reportaram risco aumentado de most cancers de mama durante a terapeutica hormonal estroprogestativa (THEP) e menor risco para a terapeutica hormonal estrogenica (THE). Esses estudos tambem sugerem que o risco de cancer de mama e maior e torna-se evidente mais cedo com a THEP do que com o uso isolado de estrogenio.
No entanto, esses estudos nao demonstraram variacao significante no risco de cancer de mama entre os diferentes estrogenios ou entre as formulacoes das diferentes terapias combinadas com estrogenio + progestagenio, entre as doses ou entre as vias de administracao. No estudo WHI com estrogenios conjugados (0,625 mg/d) + acetato de medroxiprogesterona (two,5 mg/d), apos seguimento medio de five,6 anos foi observado aumento no risco relativo de cancer de mama invasivo (RR = one,24; IC de 95% one,01-1,fifty three) e o risco absoluto foi 41 compared to 33 casos por ten.000 mulheres/ano para estrogenio + progestagenio comparado com placebo, respectivamente. Por sua vez, nas usuarias de estrogenios conjugados (0,625 mg/d) sem oposicao com progestagenio, apos seguimento medio de seven,1 anos, nao foi observado aumento no risco de cancer de mama invasivo (RR = 0,79; IC de 95% 0,sixty one-one,02) e o risco absoluto foi 26 compared to 33 casos por ten.000 mulheres/ano para estrogenio isolado comparado com placebo, respectivamente.
No estudo WHI, os casos de cancer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estadio mais avancado no grupo de tratamento estrogenio + progestagenio comparado com o grupo placebo. A doenca metastatica foi rara, sem diferenca aparente entre os grupos. Outros fatores prognosticos como subtipo histologico, grau e position de receptor hormonal nao foram diferentes entre os grupos.
Foi relatado que o uso de estrogenio associado ao progestagenio aumenta o numero de mamografias anormais que requerem avaliacoes posteriores.
Uma recente meta-analise publicada em agosto de 2019, com 108.647 mulheres diagnosticadas com cancer de mama, mostrou que o risco aumentado de most cancers de mama em mulheres tratadas com TH sistemica persiste por mais de 10 anos apos a descontinuacao do tratamento. O estudo incluiu o acompanhamento de longo prazo de usuarias atuais de TH, mulheres que nao usaram TH e mulheres que descontinuaram a TH, principalmente no inicio dos anos 2000. Foram comparados grupos especificos de usuarias de TH versus nao usuarias. Durante o acompanhamento prospectivo, 108.647 mulheres na pos-menopausa desenvolveram cancer de mama com idade media de sixty five anos (Desvio Padrao 7); fifty five.575 (fifty one%) usaram TH. Entre as mulheres com informacoes completas, a duracao media da TH foi de ten anos (Desvio Padrao six) nas usuarias atuais e 7 anos (Desvio Padrao six) nas usuarias pregressas; a idade media da menopausa foi 50 anos (Desvio Padrao 5) e a idade media de inicio da TH foi 50 anos (Desvio Padrao six). Todo tipo de TH, exceto estrogenos vaginais, foi associado ao aumento de risco de most cancers de mama. O aumento de risco de cancer de mama foi maior conforme maior tempo de uso de TH e para combinacao estrogenio-progestagenio (THEP) do que para preparacoes contendo somente estrogenio (THE). Apos cessar a TH, algum aumento de risco de most cancers de mama persistiu por mais de 10 anos e a sua magnitude depende da duracao do uso previo. Nas usuarias de TH no passado por ate 1 ano, nao foi demonstrado aumento no risco de most cancers de mama.
Tabela one: Resumo do risco de most cancers de mama em usuarias de THEP ou THE por 5 ou ten anos.
Risco de most cancers de mama
- Risco complete ate sixty nine anos (sem uso ou apos 5 anos de uso da TH) Risco total ate 69 anos (sem uso ou apos 10 anos de uso da TH)
Casos por one thousand mulheres sem uso de TH Casos extras por a thousand mulheres que usam TH apos 5 anos Casos por one thousand mulheres sem uso de TH Casos extras por 1000 mulheres que usam TH apos ten anos
THE 63 +5 63 +11
THEP sequencial sixty three +14 63 +29
THEP continua 63 +twenty 63 +40
* Adaptado do estudo: Collaborative Team on Hormonal Elements in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast most cancers chance: individual participant meta-analysis in the around the globe epidemiological evidence (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X). The Lancet. Published August 29, 2019.
Todas as mulheres devem realizar anualmente exames de mamas com um profissional de saude e, mensalmente, o autoexame das mamas. Em complementacao, as mamografias devem ser programadas com base na idade da paciente, nos fatores de risco e nos resultados das mamografias anteriores.
Cancer de ovario:
O estudo WHI reportou risco relativo para most cancers de ovario de one,fifty eight (IC 95%; 0,seventy seven-3,24) apos seguimento medio de 5,six anos com THEP, mas nao foi estatisticamente significativo. Em alguns estudos epidemiologicos, o uso de estrogenios isolados, em individual por ten anos ou mais, foi associado a risco aumentado de most cancers ovariano. Outros estudos epidemiologicos nao verificaram essas associacoes.
Risco cardiovascular:
A THE ou THEP esta sendo associada ao aumento do risco de eventos cardiovasculares, como IM e AVC bem como tromboembolismo venoso-TEV (TVP e EP). As pacientes com fatores de risco para disturbios tromboembolicos devem ser observadas com muita atencao.
Doenca cardiaca coronariana (DCC):
No subestudo com estrogenios isolados do WHI, nao foi relatado efeito sobre DCC (definida como IM nao deadly, IM silencioso ou obito por DCC) em mulheres tratadas com THE em comparacao ao grupo placebo. No subestudo com estrogenio-progestagenio do WHI, nao foi relatado aumento de efeito, estatisticamente significativo, sobre DCC em mulheres que receberam THEP em comparacao ao grupo placebo (39 compared to 33 por ten.000 mulheres/ano). Foram demonstrados aumento no risco relativo durante o primeiro ano de uso e tendencia em diminuir o risco relativo entre os anos two e five. Em mulheres na pos-menopausa com doenca cardiaca estabelecida (n = two.763, idade media de sixty six,seven anos) de um estudo clinico controlado de prevencao secundaria de doenca cardiovascular (Estudo HERS; Coronary heart and Estrogen/Progestin Replacement Examine) tratadas com THEP (estrogenios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia), nao foi demonstrado beneficio cardiovascular.
Durante um seguimento medio de 4,1 anos, o tratamento com THEP nao diminuiu a taxa international de eventos de DCC em mulheres na pos-menopausa com doenca coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com THEP do que no grupo placebo no primeiro ano, mas nao nos anos subsequentes. Depois do estudo HERS primary, two.321 mulheres concordaram em participar de uma extensao desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento medio no HERS II foi de 2,7 anos, de um total de 6,8 anos de acompanhamento. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormonios e nas do grupo placebo nos estudos HERS e HERS II, e no geral.
AVC:
No subestudo do WHI realizado com estrogenios isolados, foi reportado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam 0,625 mg/d de estrogenios conjugados em comparacao ao grupo placebo (44 as opposed to 32 por 10.000 mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve.
Em subestudo do estudo WHI, foi relatado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam THEP (estrogenios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona two,five mg por dia) em comparacao ao grupo placebo (31 compared to 24 por 10.000 mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve.
TEV:
No subestudo do WHI realizado com estrogenios conjugados, foi reportado aumento do risco de TEV (TVP e EP) nas mulheres que utilizaram THE (30 vs . 22 por 10.000 mulheres/ano), embora apenas o aumento do risco de TVP tenha sido estatisticamente significativo (23 as opposed to 15 por 10.000 mulheres/ano). O aumento no risco de TEV foi demonstrado no primeiro ano e se manteve. Em subestudo do WHI, foi observada uma taxa duas vezes maior de TEV nas mulheres tratadas com THEP em comparacao ao grupo placebo (35 vs . seventeen por 10.000 mulheres/ano). Tambem foram observados aumentos estatisticamente significativos de risco tanto para TVP (26 as opposed to 13 por 10.000 mulheres/ ano) como para EP (18 vs . eight por ten.000 mulheres/ano). O aumento no risco para TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e se manteve. Se possivel, a terapeutica estrogenica deve ser interrompida no minimo 4-6 semanas antes de cirurgias associadas a aumento de risco de tromboembolismo ou durante periodos de imobilizacao prolongada.
Demencia:
No Ladies’s Health Initiative Memory Analyze (WHIMS), subestudo do WHI, uma populacao de 2.947 mulheres histerectomizadas entre sixty five-79 anos de idade foi randomizada para receber 0,625 mg de estrogenios conjugados ou placebo. Na segunda populacao do WHIMS, uma populacao de four.532 mulheres pos-menopausadas entre sixty five-seventy nine anos de idade foi randomizada para receber THEP (estrogenios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona two,5 mg por dia) ou placebo. No subestudo com THE, apos seguimento medio de 5,two anos, 28 mulheres do grupo com estrogenio isolado e 19 mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provavel demencia. O risco relativo de provavel demencia para o grupo THE versus placebo foi 1,49 (IC de ninety five%; 0,83-two,66); e o risco absoluto foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres/ano. No subestudo de THEP, apos seguimento medio de quatro anos, forty mulheres do grupo THEP e 21 mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provavel demencia. O risco relativo de provavel demencia para o grupo THEP as opposed to placebo foi 2,05 (IC de ninety five%; 1,21-three,forty eight); e o risco absoluto foi de forty five compared to 22 casos por 10.000 mulheres/ano.
Quando os dados das duas populacoes foram agrupados conforme previsto no protocolo WHIMS, o risco relativo international relatado de demencia provavel foi 1,76 (IC de 95%; one,19 two,sixty). Como esses subestudos foram conduzidos em mulheres de 65 a seventy nine anos de idade, nao se sabe se essas observacoes se aplicam as mulheres menopausadas mais jovens.
Doenca da vesicula biliar
Foi relatado aumento de duas a quatro vezes do risco de doenca da vesicula biliar com necessidade de cirurgia em usuarias de terapia hormonal.
Anormalidades visuais
Pacientes recebendo estrogenio relataram trombose vascular retiniana. Se houver perda repentina da visao, parcial ou overall, ou inicio repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, a terapia devera ser descontinuada ate que seja realizada avaliacao apropriada. Na confirmacao de papiledema ou lesoes vasculares retinianas, o tratamento deve ser descontinuado.
Exames fisicos
Antes do inicio ou da continuidade da TH, devem-se avaliar cuidadosamente os antecedentes pessoal e common, alem da realizacao de exames ginecologico e geral completos, considerando-se as contraindicacoes e advertencias de uso. Antes do inicio do tratamento, deve ser excluida a possibilidade de gravidez. Se ocorrer gravidez, o tratamento com Estradiol devera ser interrompido.
Retencao de liquido
Os estrogenios causam retencao hidrica e as portadoras de afeccoes que possam ser prejudicadas por esse efeito, como disfuncoes cardiacas ou renais, devem ser cuidadosamente observadas.
Hipertrigliceridemia
Pacientes com hipertrigliceridemia pre-existente devem ser cuidadosamente observadas por causa de aumentos excessivos de triglicerides plasmaticos (casos raros) evoluindo para pancreatite e outras complicacoes.
Insuficiencia hepatica
Pode haver reducao do metabolismo de estrogenios/progestagenios em pacientes com alteracao da funcao hepatica.
Mulheres com doenca hepatica aguda ou cronica, ou com historico de doenca hepatica em que os testes de funcao hepatica nao retornaram ao regular, devem ser monitoradas regularmente com testes de funcao hepatica antes e durante o tratamento com Estradiol.
Antecedentes de ictericia colestatica
Pacientes com antecedentes de ictericia colestatica associada ao uso anterior de estrogenios ou a gravidez devem ser cuidadosamente observadas e, no caso de recorrencia, o medicamento deve ser descontinuado.
Associacao de um progestagenio em mulheres nao histerectomizadas
Estudos com a adicao de um progestagenio por dez ou mais dias em um ciclo de administracao de estrogenio ou diariamente com estrogenio em routine continuo relataram uma incidencia reduzida de hiperplasia endometrial em relacao ao que seria induzida pelo tratamento com estrogenio isolado. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do cancer endometrial. Embora estudos nao tenham demonstrado risco de most cancers endometrial apos tratamento com a associacao estrogenio + progestagenio em comparacao ao placebo, existem riscos que podem estar associados ao uso de progestagenios nos esquemas combinados de reposicao estrogenica em comparacao aos estrogenios isoladamente. Entre esses riscos estao: aumento do risco de most cancers de mama; efeitos adversos sobre o metabolismo das lipoproteinas (por exemplo, reducao da HDL e aumento da LDL) e intolerancia a glicose. A escolha de progestagenio, sua dose e regime pode ser importante para minimizar esses efeitos adversos.
Elevacao da pressao arterial
Poucos casos de relato de aumentos consideraveis da pressao arterial durante a terapia estrogenica foram atribuidos as reacoes idiossincraticas aos estrogenios. Um efeito generalizado da terapia de estrogenio na pressao sanguinea nao foi encontrado em estudo randomizado, placebo-controlado. A pressao arterial deve ser monitorizada em intervalos regulares nas pacientes em uso de estrogenios.
Hipocalcemia
Os estrogenios devem ser utilizados com cuidado em pacientes com hipocalcemia grave.
Hipotireoidismo
Pacientes em terapia de reposicao de hormonio tireoideano podem necessitar de doses maiores para manutencao dos niveis hormonais tireoideanos (livres) aceitaveis.
Sangramento uterino
Algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal.
Testes laboratoriais
A administracao de estrogenio deve ser conduzida, geralmente, pela resposta clinica na menor dose, preferivelmente a monitorizacao laboratorial, para alivio dos sintomas das indicacoes em que sao observaveis.
Carcinogenese, mutagenese e comprometimento da fertilidade
A administracao continua e prolongada de estrogenios sinteticos e naturais em algumas especies de animais aumentou a incidencia de carcinomas de mama, utero, colo, vagina, testiculo e figado.
Mulheres em tratamento anti-hipertensivo ou pacientes com epilepsia, enxaqueca, diabetes, asma ou insuficiencia cardiaca devem ser monitorizadas regularmente.
Os sintomas de endometriose podem ser exacerbados. Miomas uterinos pre-existentes podem aumentar de tamanho sob a acao dos estrogenios.
Caso ocorra sangramento irregular apos o inicio da terapia, deve-se fazer diagnostico por meio de exames complementares para excluir a possibilidade de malignidade.
Pacientes em tratamento prolongado devem ser monitorizadas regularmente.
Caso ocorra ictericia, cefaleia intensa (do tipo enxaqueca), disturbios visuais, disturbios circulatorios venosos ou hipertensao, deve-se suspender imediatamente o tratamento e informar ao medico.
Estradiol nao tem efeito contraceptivo.
Gravidez e lactacao
E contraindicado o uso de Estradiol durante a gravidez. Na ocorrencia de gravidez, o tratamento deve ser imediatamente interrompido. A paciente nao deve amamentar durante o tratamento com Estradiol.
Este medicamento causa malformacao do bebe durante a gravidez.
Uso em idosos
E limitada a experiencia de tratamento com Estradiol em mulheres com mais de sixty five anos.
Gel
A terapia de reposicao hormonal deve ser utilizada apenas para o tratamento dos sintomas da pos-menopausa que reduzem a qualidade de vida. A relacao risco/beneficio de ambas as indicacoes deve ser cuidadosamente avaliada pelo menos anualmente e a terapia de reposicao hormonal deve ser continuada apenas enquanto os beneficios superarem os riscos.
Exames medicos e de acompanhamento
Antes de iniciar ou reiniciar a terapia de reposicao hormonal, deve ser obtido um historico pessoal e familiar completo. Deve ser feito tambem um exame medico cuidadoso (incluindo mamas e orgaos genitais internos). Devem ser consideradas as contraindicacoes, precaucoes e advertencias para o uso.
Durante o tratamento, as pacientes devem ser submetidas a exames medicos regulares, em frequencia e natureza adaptadas as necessidades clinicas requeridas por cada paciente.
A paciente deve ser orientada sobre o tipo de alteracoes das mamas que devem ser relatadas ao medico ou enfermeira. Os exames, incluindo mamografia, serao realizados de acordo com o programa de triagem vigente ou conforme a necessidade clinica de cada paciente.
Condicoes que requerem monitoracao
A condicao da paciente durante o tratamento deve ser monitorada particularmente com cuidado se ela tem ou teve alguma das seguintes condicoes, ou se a doenca tiver piorado durante o tratamento atual ou terapia de reposicao hormonal anterior.
Em casos raros, essas condicoes, em unique, podem ocorrer novamente ou piorar durante o tratamento com Estradiol:
Leiomioma (neoplasia do musculo uterino) ou endometriose;
Fator de risco para tumores dependentes de estrogenio, tal como most cancers de mama em parente proxima;
Historia de doenca tromboembolica ou existencia de seus fatores de risco;
Hipertensao;
Insuficiencia hepatica (tal como adenoma hepatico);
Colelitiase;
Diabetic issues mellitus, com ou sem alteracoes vasculares;
Enxaqueca ou cefaleia (grave);
Lupus eritematoso sistemico;
Historia de hiperplasia endometrial;
Epilepsia;
Asma;
Otosclerose.
Razoes para interrupcao imediata do tratamento
O tratamento deve ser descontinuado se ocorrer qualquer contraindicacao na paciente, bem como nas seguintes condicoes:
Ictericia ou insuficiencia hepatica;
Aumento significativo da pressao arterial;
Novo episodio de cefaleia do tipo enxaqueca;
Gravidez.
Hiperplasia endometrial
O risco de hiperplasia e most cancers endometrial aumenta se a paciente for tratada apenas com estrogenio por longos periodos e pode ser significativamente reduzido pela suplementacao do tratamento com progestagenio por, pelo menos, 12 dias nas mulheres com utero intacto.
Durante os primeiros meses de tratamento podem ocorrer sangramentos inesperados e recognizing. A causa do sangramento deve ser investigada se o sangramento ou spotting ocorrer algum tempo depois do inicio do tratamento, ou se continuar apos sua interrupcao. Se necessario, deve ser feita biopsia do endometrio para excluir malignidade.
O tratamento estrogenico nao suplementado com progestagenio pode causar alteracoes pre-malignas ou malignas nos endometriomas. Por isso, a suplementacao do tratamento estrogenico com progestagenio deve ser considerada em pacientes submetidas a histerectomia devido a endometriose, particularmente se a paciente apresenta endometriomas.
Cancer de mama
Um estudo randomizado e controlado, o Females’s Wellness Initiative (WHI), e estudos epidemiologicos, tais como o Million Girls Review (MWS) indicaram que mulheres recebendo terapia de reposicao hormonal durante varios anos apresentam aumento do risco de most cancers de mama.
Em todos os tratamentos de reposicao hormonal ocorre aumento do risco dentro de poucos anos apos o inicio do tratamento e o risco aumenta com a continuacao do mesmo, mas retorna ao nivel de referencia dentro de five anos apos a sua descontinuacao.
No estudo MWS, o risco relativo de cancer de mama aumentou quando a terapia de reposicao hormonal com estrogenio equino conjugado (EEC) ou estradiol (E2) foi suplementada com progestagenio ciclico ou continuo (independentemente do tipo). Nao foram observadas diferencas entre os metodos de administracao.
O estudo WHI foi realizado com tratamento combinado continuo com estrogenio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP). Em comparacao ao tratamento com placebo, os tumores do cancer de mama encontrados no estudo apresentaram tamanho um pouco maior e com desenvolvimento mais frequente de metastases nos ganglios linfaticos.
A terapia de reposicao hormonal – particularmente o tratamento combinado de estrogenio com progestagenio – aumenta a densidade do tecido glandular mamario, o que pode dificultar o diagnostico radiologico de most cancers de mama.
Tromboembolia venosa
A terapia de reposicao hormonal esta associada com o aumento do risco de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), ou trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar. Um estudo randomizado e estudos epidemiologicos demonstraram um aumento de two a 3 vezes no risco de desenvolver tromboembolia venosa em mulheres sob terapia de reposicao hormonal em comparacao com as que nao estao sob tratamento.
Estima-se que, entre mulheres na faixa de idade entre 50 a 59 anos sem terapia de reposicao hormonal, 3 mulheres por one.000, e entre mulheres na faixa entre 60 a sixty nine anos, 8 mulheres por 1.000, desenvolvam TEV dentro do periodo de acompanhamento de 5 anos. Nas pacientes sob terapia de reposicao hormonal, o risco de TEV aumenta de 2 para six (melhor estimava = 4) em 1.000, nas mulheres na faixa de 50-fifty nine anos, e, de five para fifteen (melhor estimava = nine) em 1.000, nas mulheres na faixa de 60-69 anos. A incidencia de TEV e mais provavel durante o primeiro ano de terapia de reposicao hormonal.
Os fatores de risco geralmente conhecidos de tromboembolia venosa incluem antecedentes pessoais e familiares de tromboembolia, obesidade grave (IMC > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistemico (LES). Nao existe consenso quanto a associacao de varizes a tromboembolia venosa.
Pacientes com historico de tromboembolia venosa ou com condicao trombofilica conhecida, apresentam aumento do risco de tromboembolia venosa. A terapia de reposicao hormonal aumenta esse risco.
Para excluir qualquer suscetibilidade trombofilica, e necessario que se establish, a partir do historico da paciente, a ocorrencia de tromboembolias na paciente ou na familia, ou a incidencia de abortos espontaneos repetidos. Em tais pacientes, a terapia de reposicao hormonal deve ser considerada contraindicada ate que um diagnostico definitivo tenha sido feito ou tenha sido iniciado tratamento com anticoagulantes. A relacao risco/beneficio da terapia de reposicao hormonal deve ser cuidadosamente avaliada ao se planejar o tratamento para pacientes que estao utilizando anticoagulantes.
O risco de tromboembolia venosa pode aumentar temporariamente em caso de imobilizacao prolongada devido a um grande trauma ou cirurgia. Como em todos os casos pos-cirurgicos, as medidas profilaticas pos-operatorias para evitar tromboembolia venosa sao especialmente importantes. Quando uma cirurgia eletiva, especialmente abdominal ou ortopedica nos membros inferiores, for seguida por imobilizacao prolongada, devera ser considerada a interrupcao temporaria da terapia de reposicao hormonal, se possivel 4-6 semanas antes da cirurgia. O tratamento nao deve ser retomado ate que a paciente esteja se movimentando normalmente.
Se houver o desenvolvimento de tromboembolia venosa apos o inicio do tratamento, o uso de Estradiol devera ser descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar seu medico imediatamente caso desenvolvam quaisquer sintomas de tromboembolia (tais como edema doloroso nas pernas, dor toracica aguda, dispneia).
Doenca arterial coronariana (DAC)
Estudos randomizados nao forneceram evidencias de que o tratamento continuo combinando de estrogenios conjugados e acetato de medroxiprogesterona (AMP) reduziria a incidencia de doenca cardiovascular. Dois grandes estudos clinicos [WHI e HERS (Estudo sobre o Coracao e a Reposicao Estrogenio/Progestagenio)] demonstraram um possivel aumento no risco de desenvolver doenca cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum beneficio world do tratamento. Ha poucos estudos randomizados, controlados, realizados com outros produtos para terapia de reposicao hormonal investigando a incidencia ou mortalidade cardiovascular. Portanto, e incerto se esses achados tambem se estendem aos demais produtos de terapia de reposicao hormonal.
Acidente vascular cerebral (AVC)
Um grande estudo clinico randomizado (estudo WHI) descobriu, como resultado secundario, que o risco de AVC isquemico aumenta em mulheres saudaveis durante o tratamento continuo combinado de estrogenios conjugados com AMP. Para mulheres que nao estao usando terapia de reposicao hormonal, estima-se que o numero de casos de AVC que ocorrerao num periodo de five anos e de aproximadamente three em a thousand mulheres com idade entre fifty a fifty nine anos, e eleven em one thousand mulheres com idade entre sixty a 69 anos. Estima-se que, para mulheres com idade entre 50 a fifty nine anos que usam estrogenios conjugados e AMP durante 5 anos, o risco de AVC aumenta de 0 para 3 (melhor estimativa = one) em 1000 mulheres. O risco correspondente em mulheres com idade entre 60 a 69 anos aumenta de one para 9 (melhor estimativa = 4). E desconhecido se o aumento do risco se aplica a outros produtos de terapia de reposicao hormonal.
Most cancers de ovario
De acordo com alguns estudos epidemiologicos, a terapia de reposicao hormonal prolongada (no minimo 5 a 10 anos) com estrogenio em mulheres histerectomizadas, esta associada com um aumento no risco de cancer de ovario. E incerto se a terapia de reposicao hormonal combinada prolongada confere um risco diferente daquele apresentado por terapia de reposicao contendo apenas estrogenio.
Outras condicoes
Os estrogenios podem causar retencao hidrica razao pela qual pacientes com disfuncao cardiaca ou renal devem ser cuidadosamente monitoradas. Em pacientes com insuficiencia renal grave (fase ultimate), a concentracao do principio ativo de Estradiol no sangue pode aumentar e a condicao de tais pacientes tambem deve ser cuidadosamente monitorada.
Pacientes com hipertrigliceridemia devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia de reposicao hormonal. Nessas pacientes, raramente foi relatado o aumento significativo dos triglicerides plasmaticos induzido por estrogenios, que pode levar a pancreatite.
O tratamento com estrogenios aumenta a quantidade de globulina transportadora de tiroxina (TBG) no sangue, levando ao aumento na concentracao de tiroxina ligada a TBG (T4) e tri-iodotironina (T3) e suas concentracoes gerais. Concentracoes elevadas de outras proteinas transportadoras, por ex., globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e globulina transportadora de hormonios sexuais (SHBG), podem tambem ocorrer, levando ao aumento da quantidade de corticosteroides e hormonios sexuais ligados a essas proteinas na circulacao. A quantidade